細胞是構成人體的最小基本單元,細胞的存亡維繫著個體的生與死。但細胞中的細胞核,則是細胞的主宰,因為它保存了個體重要的遺傳訊息。這些訊息是以腺嘌呤(A)、鳥糞嘌呤(G)、胞嘧啶(C)以及胸腺嘧啶(T)四種鹼基所排成的序列,寫在去氧核醣核酸(DNA)上,以A對T及C對G的配對方式構成雙股 DNA,再由雙股 DNA 及一些蛋白質纏捲成染色體,而將生命的遺傳資訊保留在細胞核中。
在個體成長的過程中,特定組織內的細胞會不斷地分裂、複製,藉以修補並更新在生長過程中受損死亡的細胞,這些細胞包括造血細胞、血管內皮細胞和表皮細胞等。在細胞不斷分裂的過程中,DNA 亦隨著複製,但不幸的是,由於DNA複製機制的不完美,導致雙股 DNA 的末端也會隨著分裂次數的增加而變短,當雙股 DNA 的末端短到某種程度後,就可能提高基因突變的機率以及致癌的可能性。為了避免重要基因的缺失或突變,這些分裂太多次的細胞便會啟動一些特定的保護措施,以避免產生損害而危害個體的生存,保護機制一旦被啟動,細胞便不再進行分裂複製,這樣的機制稱之為複製衰老。
當 DNA 進行複製的時候,必須遵循一定的方向:雙股 DNA 其中的一股必須藉由短的核醣核酸﹙RNA﹚來引導 DNA 進行複製。隨後,進行 DNA 複製的酵素把短的 RNA 引子移除,並且填補空缺而成為一連續的 DNA 分子。但是當最後一個 RNA 引子被移除後,酵素無法填補缺少的部分,於是在末端的地方就會殘留空隙,因此,當人類細胞每次進行 DNA 複製之後,染色體的末端便會短少 50 ~ 200 個核酸序列。
DNA 先複製成兩套後,細胞才會進行分裂,並各取一套 DNA 保留遺傳訊息。也許你會擔心,隨著細胞的分裂,DNA 變短的同時,會不會把遺傳訊息遺失呢?答案是不會。因為染色體末端的 DNA 是由一大段無特殊意義的重複序列組成,他們所組成的構造可以保護染色體末端,功能好比鞋帶的尾端塑膠部分,用來防止中間部分的損壞。科學家稱這個特殊的末端構造為端粒,端粒平時擔任保護染色體的工作,在 DNA 進行複製時,也可以防止 DNA 上重要遺傳訊息的遺失。
顧名思義,端粒是染色體末端的特殊結構,其 DNA 序列在人類是由一大段的重複序列 (TTAGGG/CCCTAA)n 所組成。當細胞分裂複製時,會因為先前所提到的不完美複製機制,造成末端 DNA 的損耗,使得端粒的長度會有些微的縮短。若我們分別取老年人跟小孩的細胞,分析並比較他們細胞中的端粒長度,可以發現老年人的端粒比小孩的短,這是由於老年人的細胞經過較多次的分裂,端粒損耗較多的緣故。
在一定的分裂次數中,端粒的存在可以避免 DNA 上其他部分因縮短而造成重大缺失,使得細胞可以維持其正常的功能,可以說是淋漓盡致地發揮了犧牲小我,完成大我的情操。但是當端粒長度縮短到一定的程度後,便無法再擔任守護神的角色,於是細胞啟動一系列的死亡訊號,導致細胞進入複製性衰老或是進行細胞凋亡。整體來說端粒可以算是細胞計算分裂次數的計時沙漏,當沙子漏完,細胞即停止分裂而衰老。
端粒酶可以使端粒延長
細胞中有種酵素負責端粒的延長,其名為端粒酶。端粒酶的存在,算是把 DNA 複製機制的缺陷填補起來,藉由把端粒修復延長,可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗,使得細胞分裂複製的次數增加。
癌細胞原本是身體的正常細胞,這些正常的細胞由於某些因素導致基因不正常的「開啟」或「關閉」,於是傷害逐漸累積,細胞進而癌化。簡單來說,癌細胞和正常細胞之間的差異,只是 DNA 上的不同基因是「開」或是「關」的差異而已。癌細胞中端粒酶基因由於是處於「開啟」的狀態,就好比沙漏中的沙子可以不斷地填入,永遠沒有停止的一天。
癌細胞具有端粒酶活性的特質,或許可以發展成為治療癌症的方法。因為一旦將端粒酶的活性去除,可以使癌細胞失去無限分裂的能力,更甚者,使癌細胞進行細胞凋亡而死去。要阻斷癌細胞中端粒酶的活性,可直接利用酵素抑制劑來抑制端粒酶活性,或是在 DNA 的層級上「關閉」端粒酶基因的表現。
舉例來說,在癌細胞中表現的外來酵素,可以將原本無毒性的「5-氟胞嘧啶」﹙5-FC﹚轉變成阻礙 DNA 和 RNA 合成的強毒性「5-氟尿嘧啶」﹙5-FU﹚,「5-氟尿嘧啶」是目前醫療上用來治療癌症的藥物,具有很強的毒殺癌細胞能力,導致癌細胞的死亡。由於正常細胞中不會製造出外來的酵素,也就不會在正常細胞中產生「5-氟尿嘧啶」,所以正常的細胞會存活下來。基於先前提到的理論,科學家加強了毒殺癌細胞的專一性,並且保護正常細胞不受傷害,不但大大地降低了現行抗癌藥物所造成的副作用,也提高了癌症病人的生活品質。
近年來在老化與壽命的研究領域中,較多使用「長壽基因」來稱呼會影響壽命的基因;而「老化基因」則是指與老化過程有關的基因。不過長壽基因這個名詞已經廣泛的利用,其定義也因研究者與研究方法的不同而有所差異,例如美國密西根大學病理系的米勒(Richard A. Miller)即在2001年一篇論文中,將現今統稱為長壽基因的基因區分為六大類。
也許科學家們已經逐漸解開「長生不老」、「延長壽命」的秘密!利用線蟲(Caenorhabditis elegans)進行實驗,美國加州大學舊金山分校(University of California, San Francisco)生物化學暨生物物理研究所的Cynthia Kenyon教授與其研究團隊發現,在不造成明顯生理副作用的情況下,成功地使線蟲的壽命延長了兩倍,其進一步指出,而延長壽命的關鍵,與選擇適當線蟲生命週期,並調控一個名為【daf-2】基因的表現,息息相關。而她們的發現已經發表於2002年十月份的美國《科學》(Science 298:830)雜誌 。
在發育生物學的領域中,線蟲成蟲約僅有1毫米長、全身透明,生命週期短、培養也相當容易,更可於活體上,達到單一細胞的解析程度,故為發育生物學家所喜愛,2002諾貝爾生理暨醫學獎得主Sydney Brenner博士,H. Robert Horvitz博士,及John E. Solstun博士都是研究線蟲的佼佼者,英國科學家Sydney Brenner博士,1954年取得英國牛津大學博士學位,現職於美國加州大學柏克萊分校的分子科學研究所,他獨具慧眼,最先選擇線蟲爲新穎的實驗模型,將基因解析能夠和細胞的分化,器官的發育等相關理論聯繫起來;美國科學家H. Robert Horvitz博士,1974年取得哈佛大學生物學博士學位,現職於美國麻省理工學院生物學研究所,他發現了線蟲中控制細胞凋亡(apoptosis)的關鍵基因,讓人類更進一步瞭解細胞凋亡的複雜過程與調控機制;英國科學家John E. Solstun博士,1966年取得劍橋大學博士學位,其主要的貢獻則在於解讀出線蟲的基因圖譜。透過對線蟲進行研究,將可得到更能運用於人類的資訊。
--參考來源:
Gene tweaking safely doubles lifespan
2002 Nobel Prize In Physiology Or Medicine: Programmed Cell Death
Timing requirements for insulin/IGF-1 signaling in C. elegans. Science 298:830 (2002)