预知疾病的水晶球

田元夫

2007-04-01    《环球科学》2007年第4期

撰文 阿布纳·路易斯·诺金斯（Abner Louis Notkins） 翻译 赵瑾 疾病总是悄悄地侵蚀着人类的身体，让我们的身体在不知不觉中就轰然崩溃。然而，一项发现却将扭转这种局势：早在病症出现的数年之前，我们的血液中就会出现某些自身抗体，对它们进行检测，可以准确预知患病几率！今后，我们做完体检，便可得到一份详尽的疾病预测报告，还可以从医生那里得到建议，防止疾病的发生。 没有任何征兆，疾病突然降临到中年妇女安妮的身上：右手不听使唤，连笔都握不稳了！几周之后，右脚也有些瘸了。短短几个月内，安妮的健康状况迅速恶化，她不得不去咨询神经科医师。经过诊断，她患的是多发性硬化症（multiple sclerosis），这是一种能够致残的自身免疫疾病。通常，人体免疫系统只会攻击入侵的细菌和病毒，利用抗体和各种白血细胞来识别和杀死这些入侵者。但在自身免疫疾病中，一部分人体免疫系统却误将某些自身组织作为攻击目标。安妮所患的疾病，正是由于免疫系统攻击了自身的神经组织，削弱了她的行动能力。 自身免疫疾病严重损害着人类的健康，已成为人类的第三大致病、致死原因，仅次于心脏病和癌症。在美国，5%~8%的人都患有这类疾病，每年为此花掉的医疗费高达数百亿美元。目前，已知的自身免疫疾病超过40种，包括常见的I型糖尿病（胰岛素依赖型）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）和乳糜泻（celiac disease）。 一个医学发现为人类带来了希望。在过去10年中，越来越多的研究显示，在自身免疫疾病出现明显症状的数年前，人体就会产生一些自身抗体（autoantibody），它们会慢慢侵蚀自身组织。组织受到的伤害累积到一定程度，病症才会表现出来。自身抗体的发现改变着医生和研究人员对自身免疫疾病的看法：这意味着有朝一日，医生可以检测健康人的血液，看其中是否含有某种自身抗体，预测这个人在今后会不会患上某种疾病。有了这种准确的疾病预测方法，病人就能利用药物和现有的干预手段，预防或延迟病症的出现。 不过，预防疾病也不是一件容易的事。很多时候，预防疗法的运用必须根据具体情况加以调整。在某些疾病（如重症肌无力，myasthenia gravis）中，自身抗体加剧了病情的恶化，因而抑制这些抗体的活性，就能达到治疗目的。还有一些疾病是由免疫细胞（例如T淋巴细胞和巨噬细胞）引起的，在病情的发展过程中也会出现自身抗体，不过它的作用可能只是发出警报。在预防这类疾病时，针对的目标应该是引起疾病的免疫细胞，而不是自身抗体。 利用自身抗体预测疾病，是预防医学（predictive medicine）及预防医护（preventive care）领域的一大变革，但这种方法想要走进现实，还需要一些时间，更需要科学家付出艰辛的努力。我们已经发现了许多自身抗体，但还需要多次大规模试验来验证预测的准确性。假如我们能够开发出成本低廉的自身抗体快速检测方法，这类检测就会像检测血液中的胆固醇含量一样，成为常规检查的一部分。          糖尿病带来的启示 在I型糖尿病患者体内，科学家发现了一些自身抗体，而且在明显的病症出现以前，自身抗体就已经出现在病人的血液中了，这是不是意味着，检测自身抗体就能预测某人患糖尿病的几率呢？ 了解遗传学进展的人或许会问，为什么研究人员非要开发检测自身抗体的方法呢？医生不是很快就能找出人体内的疾病基因，并预测一个人的患病风险吗？其实，大多数慢性疾病的发生，都是各种环境因素和多个基因共同作用的结果（这是一个很复杂的过程，每一个基因都与疾病的发生有关，但单个基因所起的作用又十分有限）。因此，即使找到了与某种疾病有关的基因，也无法确认这种疾病就一定会出现。相反，如果在一个人的体内检查到自身抗体，则说明某个致病过程已经在悄悄进行了。当然，检测致病基因也有好处，这样我们就能找到易患遗传性疾病的人群，以便提早检测他们体内的自身抗体。 我们最先在I型糖尿病患者的身上，发现了自身抗体拥有预测疾病的“特异功能”。I型糖尿病的患者大多为儿童或青少年，病人的免疫系统会“伏击”胰腺中制造胰岛素的β细胞。胰岛素能帮助细胞吸收血液中的葡萄糖，提供生存必需的能量。当身体缺乏胰岛素时，细胞就会挨饿，血糖浓度急剧上升，可能导致失明、肾功能衰竭等一系列并发症。 40年前，大家还不知道I型糖尿病是一种自身免疫疾病，没人知道到底是什么原因导致了β细胞死亡。到了上世纪70年代，比利时布鲁塞尔自由大学（Vrije University of Brussels）的威利·吉布茨（Willy Gepts）检查了不幸死于I型糖尿病的儿童的胰腺，发现淋巴细胞已经侵入了β细胞的“地盘”——胰岛（islet of Langerhans），这很可能是自身免疫活动的结果。此后不久，英国伦敦米德尔赛克斯医学院（Middlesex Hospital Medical School）的佛朗哥 ·博塔佐（Franco Bottazzo）证实，I型糖尿病患者的血液会与胰岛细胞发生反应，而正常人的血液则不会。这就说明，攻击β细胞的自身抗体在血液中循环。这个发现立刻引起了科学家们的兴趣，他们开始寻找β细胞中的自身抗原（会遭到自身抗体攻击的分子），希望这些抗原能够解释糖尿病是如何产生的。 过去20年内，科学家们进行了深入的研究，在那些刚刚患上I型糖尿病的病人体内，发现了3种主要的胰腺自身抗原：胰岛素、谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）和胰岛细胞抗原-2（islet antigen-2，IA-2）。IA-2就是我在美国国立卫生研究院的研究小组发现的，它是β细胞中负责转运胰岛素的小囊泡的组成部分。科学家仍不清楚与这些抗原结合的自身抗体是否真和β细胞的死亡有关，但他们知道，70%?90%的I型糖尿病患者体内都至少存在一种自身抗体，灵敏度较高的检测方法就可以检查出来。现在，实验室利用这些测试方法来诊断I型糖尿病，并以此区分Ⅱ型糖尿病（Ⅱ型糖尿病并非自身免疫疾病，常见于肥胖的成年人）。令人惊讶的是，在大约5%的Ⅱ型糖尿病患者中，也能检查出自身抗体，原因可能有两种：这些患者要么是被误诊为Ⅱ型糖尿病，要么就是患上了混合型糖尿病。    科学家对3种自身抗体的研究投入了越来越多的精力，因为他们发现，在出现明显糖尿病症状之前很久，这些自身抗体就已经存在于患者体内了。在一项多个实验室联合进行的研究中，研究人员采集了数千名健康学龄儿童的血液样本，并对这些孩子的健康状况进行了长达10年的监测。当某个孩子患了I型糖尿病，研究人员就会调出他的血液样本，检测其中是否含有自身抗体。由于环境或遗传因素，某些孩子注定会成为糖尿病患者，但在症状出现的10年之前，他们的血液里就会出现一种或多种与糖尿病相关的标志性自身抗体。 在这项研究之前，一些专家还认为I型糖尿病是突然产生的，或许就是几个星期的事。最新数据却显示，事实并非如此。在大多数情况下，免疫系统悄悄地对胰腺进行长达数年的攻击，直到大量的β细胞相继死亡，胰腺无法为身体制造足够的胰岛素。这时，典型的糖尿病症状才会出现，例如过度饥饿、口渴以及尿频等。 这些研究成果让我们看到了一个诱人的前景：检测儿童的血液中是否含有自身抗体，医生就可以预测孩子们患I型糖尿病的几率。临床研究人员发现，身体内出现一种自身抗体的孩子，在5年内出现病症的几率为10%；出现两种自身抗体的孩子，患病几率升至50%；而出现3种自身抗体的孩子，患病几率高达60%?80%。 多年来，糖尿病的治疗与预防一直是医学界的大难题，预测患糖尿病几率的方法一经问世，立即在科研人员中引起了强烈的反响。举例来说，在发现预示性自身抗体之前，研究人员几乎无法对新的预防疗法进行临床试验，因为I型糖尿病的发病率很低，仅为1/400左右。也就是说，如果鉴定某种药物的预防效果，需要100名可能患病的人作为试验对象，研究人员就必须找来40,000名受试者参与试验。 现在，科学家们可以先检验受试者的血液，挑选出含有两种以上与糖尿病相关的自身抗体的血液，再找到血液的主人作为研究对象——如果不接受治疗，其中至少有一半的人很可能在5年内患病。由于受试者人数大幅“精简”，这类试验第一次有了可操作性。在一项研究中，医生选定了几千名具有高患病几率的人，为他们注射胰岛素，以测试这种疗法能否预防糖尿病。遗憾的是，这种方法并不成功，还得继续努力寻找有效的预防方法。 一旦在人体内发现自身抗体，往往就预示着I型糖尿病即将发作。这一发现使科学家不得不思考这样一个问题：在其他自身免疫疾病中，是否也存在同样的情况呢？研究人员将他们的研究焦点放在了类风湿性关节炎上。这是一种很常见的疾病，让全球1%的人饱受折磨。在类风湿性关节炎病人中，免疫系统会攻击并破坏关节的滑膜(关节腔内表面的纤维结缔组织),导致关节肿胀，长期疼痛，最终完全丧失活动能力。 《环球科学》2007年第4期